مولکول تی سی آی پی چیست؟
دانشمندان دانشگاه استنفورد و مرکز سرطان اندرسون دانشگاه تگزاس دسته ای از مولکول ها را کشف کرده اند که از پروتئین های درون زا برای تعدیل مسیرهای ژنتیکی درگیر در مرگ سلولی استفاده می کنند.
این مولکول ها که محرک های شیمیایی رونویسی اپی ژنتیکی مولکول تی سی آی پی نامیده می شوند، از عوامل رونویسی موضعی یا تنظیم کننده های اپی ژنتیکی برای شروع مجدد بیان ژن های مسئول تحریک آپوپتوز در سلول های سرطانی استفاده میکنند. جزئیات کامل این مطالعه در مقاله نیچر با عنوان ” سیم کشی مجدد محرک های سرطان به آپوپتوز فعال ” که این هفته منتشر شد، توضیح داده شده است.
محققان در این مقاله نوشتند: «همزیستی مسیرهای مرگ سلولی با جهش‌های محرک نشان می‌دهد که محرک سرطان می‌تواند برای فعال کردن مرگ سلولی با استفاده از محرک های شیمیایی مجاورت (CIPs) دوباره سیم کشی شود. مطالعات قبلی مربوط به این مولکول ها، ژن‌ها را در مسیرهای انتقال سیگنال و در مسیرهای محلی سازی و رونویسی پروتئین تغییر داده اند.
نویسندگان این مطالعه می گویند: «برای سیم کشی مجدد مدارهای رونویسی در یک سلول یا ارگانیسم اصلاح نشده ژنتیکی، ما مولکول های کوچکی را توسعه دادیم که تنظیم کننده های ترجمه یا اپی ژنتیک محرک سرطان را به مناطق تنظیم کننده ژن های درمانی هدف جذب میکنند». با استفاده از مسیرهای محرک ذاتی سلول سرطانی و سیم کشی مجدد آنها برای فعال کردن مسیرهای مرگ سلولی، رویکردی را برای شیمی درمانی سرطان معرفی کرده ایم که مشابه یک جهش غالب در ژنتیک است.
این مطالعه بر روی سلول‌های لنفوم سلول B منتشر، نوعی لنفوم غیر هوچکین که در آن بدن سلول‌های B با اندازه غیرطبیعی تولید می‌کند، و یک فاکتور رونویسی به نام لنفوم سلول B 6 (BCL6) متمرکز شد. این تیم یک کتابخانه کوچک از مولکول تی سی آی پی ها را برای آزمایش روی خطوط سلول های لنفوم سلول B در کنار سایر انواع سرطان ایجاد کردند.
تی سی آی پی ها مولکول های کوچکی را که به BCL6 متصل می شوند و آن را مهار میکنند، با مولکول هایی که دامنه های پروتئینی فعال کننده رونویسی سلول B مانند BRD4 را متصل می کنند، ترکیب کردند. مولکول ها و پروتئین های مرتبط، مجموعه ای را تشکیل دادند که برخی از مسیرهایی را که منجر به مرگ سلول ها میشوند، هدف قرار داده و فعال می کند.
این تیم تحقیقاتی یک کتابخانه کوچک از مولکول تی سی آی پی ها ایجاد کردند و آنها را در برابر رده های سلولی مختلف سرطانی آزمایش کردند. یک تی سی آی پی ، با برچسب تی سی آی پی 1، به طور انتخابی رده های سلولی لنفوم سلول B از جمله برخی از آنها را که به شیمی درمانی مقاوم بودند، از بین برد. محققان قدرت مولکول تی سی آی پی 1 را روی یک پانل بزرگتر از 906 رده سلول سرطانی که از دودمان مختلف حذف شده بودند، آزمایش کردند.
نتایج نشان داد که تی سی آی پی 1 قوی ترین اثر را بر روی سلول سرطانی که از بافت های خونساز و لنفوئیدی منشا می گیرند و دارای سطوح بالای BCL6 هستند، داشت. با این حال، در رده سلولی بدون BCL6 موثرتر بود. تجزیه و تحلیل بیشتر نشان داد که تی سی آی پی 1 مسیرهای مرگ متعدد از جمله مسیرهای محبوب مانند سیگنالینگ TNF و مسیر p53 را هدف قرار می دهد.
مزیت درمان این است که حتی در غلظت پایین نیز قوی باقی می ماند. دانشمندان در این مقاله خاطرنشان کردند: تی سی آی پی ها با فعال کردن سیگنال مرگ سلولی و سیم کشی مجدد تنها کسری از مولکول های محرک سرطان در هر سلول، اثر خود را ایجاد می کنند تا فنوتیپ را هدایت کنند. «مکانیسم افزایش عملکرد همچنین کشتن سلولی بسیار قوی تر را که با غلظت های بسیار پایین تر تی سی آی پی در مقایسه با سایر مهارکننده های مولکول کوچک BCL6 مشاهده می شود، توضیح می دهد.
اگرچه این مطالعه به طور خاص بر روی سرطان ها متمرکز شده است، مولکول تی سی آی پی همه کاره هستند و می توانند برای فعال کردن بیان ژن در طیف وسیع تری از زمینه ها استفاده شوند. به عنوان مثال، آنها می توانند برای تعدیل بیان ژن در موجودات مورد استفاده در پروژه های زیست شناسی مصنوعی استفاده شوند. به گفته نویسندگان مطالعه، نکته مهم این است که این مجموعه ها برای درمان مناسب تر از پیشینیان خود هستند.
مطالعات قبلی CIP از فاکتورهای رونویسی اصلاح شده ژنتیکی در مجتمع های خود استفاده می کردند که پتانسیل آنها را برای استفاده در کاربردهای درمانی کاهش می داد. در مقابل مولکول تی سی آی پی از پروتئین های بومی استفاده می‌کند و چندین کاربرد درمانی ممکن را باز می‌کند. به عنوان مثال، دانشمندان می توانند تی سی آی پی ها را برای استفاده در ایمنی درمانی انسان یا القای آپوپتوز در سلول های پیر طراحی کنند.